激素對(duì)物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)
? 細(xì)胞的物質(zhì)代謝反應(yīng)不僅受到局部環(huán)鏡的影響，即各種代謝底物、產(chǎn)物的正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)，而且還受來(lái)自于機(jī)體其它組織器官的各種化學(xué)信號(hào)的控制，激素就屬于這類(lèi)化學(xué)信號(hào)。激素是一類(lèi)由特殊的細(xì)胞合成并分泌的化學(xué)物質(zhì)，它隨血液循環(huán)于全身，作用于特定的組織或細(xì)胞(稱(chēng)為靶組織或靶細(xì)胞，target cell)，指導(dǎo)細(xì)胞物質(zhì)代謝沿著一定的方向進(jìn)行。同一激素可以使某些代謝反應(yīng)加強(qiáng)，而使另一些代謝反應(yīng)減弱，從而適應(yīng)整體的需要。對(duì)于每一個(gè)細(xì)胞來(lái)說(shuō)，激素是外源性調(diào)控信號(hào)，而對(duì)于機(jī)體整體而言，它仍然屬于內(nèi)環(huán)境的一部分。通過(guò)激素來(lái)控制物質(zhì)代謝是高等動(dòng)物體內(nèi)代謝調(diào)節(jié)的一種重要方式。
激素的作用必須通過(guò)其受體來(lái)實(shí)現(xiàn)。受體是一類(lèi)可以與相應(yīng)的配體(ligand)特異地結(jié)合的物質(zhì)，常為糖蛋白或脂蛋白。激素作為一類(lèi)配體，與受體的結(jié)合具有高度的特異性和親和性。只有那些具有相應(yīng)受體的細(xì)胞才可以成為該激素的靶細(xì)胞。
在糖、脂類(lèi)和氨基酸代謝過(guò)程中，具有重要調(diào)節(jié)作用的激素－胰島素、腎上腺素和胰高血糖素等(具體作用見(jiàn)代謝各章)均為水溶性物質(zhì)，因此不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。但這類(lèi)激素的受體均存在于細(xì)胞膜表面，那么它們是如何通過(guò)與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，將位于胞外的化學(xué)信號(hào)傳遞至胞內(nèi)，又是如何引起細(xì)胞內(nèi)各種代謝過(guò)程的改變的呢?這里以腎上腺素為例做一簡(jiǎn)要說(shuō)明。
(一)cAMP是激素在細(xì)胞內(nèi)的信使
五十年代初期，Sutherland在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞組織切片若加入腎上腺素,可以加速肝糖原分解為葡萄糖；測(cè)定磷酸化酶(分解肝糖元的酶)，發(fā)現(xiàn)其活性增加。因此他認(rèn)為，磷酸化酶是肝糖元分解的限速酶，腎上腺素能激活此酶。但是，若用純化的磷酸化酶與腎上腺素一起溫育，后者對(duì)酶則沒(méi)有激活作用。由此提示，腎上腺素激活磷酸化酶是一間接過(guò)程，需要肝細(xì)胞中其它物質(zhì)的協(xié)助。進(jìn)一步對(duì)肝勻漿做試驗(yàn)，若其中加入ATP、Mg＋＋及腎上腺素，則磷酸化酶又可被激活。若只取肝勻漿離心后的上清液，則不能觀察到腎上腺素的這種激活作用；只有再加入沉淀中的細(xì)胞膜，激活效應(yīng)才又恢復(fù)。這一實(shí)驗(yàn)表明，腎上腺素對(duì)磷酸化酶的激活至少需要兩種以上的因素。后來(lái)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腎上腺素首先作用于細(xì)胞膜，使膜上的腺苷酸環(huán)化酶活化，后者使細(xì)胞內(nèi)ATP在Mg2＋的存在下轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，而cAMP可再使胞漿中的磷酸化酶b轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿峄竌。由于腎上腺素并不進(jìn)入細(xì)胞，其作用是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)cAMP傳遞的，因此將cAMP稱(chēng)為細(xì)胞內(nèi)信使(Intracellular Messenger)。
cAMP廣泛存在于生物界，但其在正常細(xì)胞中的含量甚微，僅為0.1μM，在激素作用下，可升高約100倍。細(xì)胞中cAMP的濃度除了與催化cAMP生成的腺苷酸環(huán)化酶有關(guān)外，還受到催化cAMP分解的磷酸二酯酶的控制(見(jiàn)圖9－5)。
有許多藥物能抑制磷酸二酯酶的活性，如甲基黃嘌呤(包括茶堿、氨茶堿和咖啡因等)。二丁基cAMP不易被磷酸二酯酶水解，同時(shí)又能抑制此酶活性，故有提高cAMP水平的作用。
激素中多數(shù)激素可使cAMP的生成加速，少數(shù)激素則可以降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度。大部分肽類(lèi)激素，包括胰高血糖素、甲狀旁腺素、降鈣素、抗利尿激素和催產(chǎn)素等以及兒茶酚胺類(lèi)激素均可通過(guò)相應(yīng)的受體激活靶細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，從而使胞內(nèi)cAMP的濃度增加。
現(xiàn)將幾種激素對(duì)cAMP濃度的影響及其與受體結(jié)合后引起的生理效應(yīng)列表如下：
? 表9－3 某些激素對(duì)cAMP濃度的影響及其最終生理效應(yīng)
| 激素 | 靶組織或靶器官 | cAMP濃度 | 對(duì)酶或化學(xué)反應(yīng)的影響 | 最終生理效應(yīng) |
| 腎上腺素 | 肝 | ↑ | 糖原合成酶↓ | 糖原合成↓ |
| 磷酸化酶↑ | 糖原分解↑ | |||
| 脂肪組織 | ↑ | 脂肪酶↑ | 脂肪分解↑ | |
| 心肌、骨骼肌 | ↑ | 磷酸化酶↑ | 糖原分解↑ | |
| 胰高血糖素 | 肝、心肌 | ↑ | 磷酸化酶↑ | 糖原分解↑ |
| 脂肪組織 | ↑ | 脂肪酶↑ | 脂肪分解↑ | |
| 胰島β－細(xì)胞 | ↑ | － | 胰島素分泌↑ | |
| 促腎上腺皮質(zhì)激素 | 腎上腺皮質(zhì) | ↑ | 膽固醇→孕烯醇酮↑ | 糖皮質(zhì)激素合成↑ |
| （ACTH) | 脂肪組織 | ↑ | 脂肪酶↑ | 脂肪分解↑ |
| 促甲狀腺激素 | 甲狀腺 | ↑ | 磷酸化酶↑ | 糖原分解↑，攝到碘 |
| （TSH) | 及合成分泌T3、T4↑ | |||
| 脂肪組織 | ↑ | 脂肪酶↑ | 脂肪分解↑ | |
| 脂肪組織 | ↓ | 脂肪酶↓ | 脂肪分解↓ | |
| 胰島素 | 肝、骨骼肌 | ↓ | 磷酸化酶↓ | 糖原分解↓ |
| 糖原合成酶↑ | 糖原合成↑ | |||
| 丙酮酸→磷酸烯醇式丙酮酸↓ | 糖異生↑ |
↑代表增高或增強(qiáng) ↓代表降低或減弱
激素與其專(zhuān)一性細(xì)胞膜受體結(jié)合后，是如何激活腺苷酸環(huán)化酶的呢?近來(lái)有人認(rèn)為，GTP和GTP調(diào)節(jié)蛋白即G蛋白，起著介導(dǎo)激素對(duì)腺苷酸環(huán)化酶激活的作用。當(dāng)激素與受體結(jié)合后，G－蛋白與TP結(jié)合,生成GTP－G蛋白復(fù)合物，后者能活化腺苷酸環(huán)化酶(詳見(jiàn)第十二章)。
