生物可降解支架應用進展（一）
??1977年，Gruntzig完成了世界上首例經皮腔內冠狀動脈成形術（percutaneous transluminal coronary angio－plasty，PTCA）[1]，冠心病治療開始進入介入治療的第一個時代。然而，PTCA后存在急性彈性回縮、急性血管閉塞等問題，冠狀動 脈支架應運而生。
??第二個時代——植入裸金屬支架。植入裸金屬支架（bare metal stent）可在球囊擴張后早期為血管提供支撐，并減少晚期的負性重構，但仍有20％~30％的患者在術后1年內出現支架內再狹窄（in－stent restenosis，ISR）[2]。
??第三個時代——藥物洗脫支架時代，為降低ISR發(fā)生率，研究者們經在裸金屬支架基礎上應用抗內膜增殖的藥物研發(fā)出藥物洗脫支架 （drug－eluting stent，DES），后者可通過抑制血管平滑肌增殖而降低ISR及靶病變血管血運重建（target lesion revascularization，TLR）的發(fā)生率。然而，藥物洗脫支架在完成抑制血管彈性回縮和新生內膜過度增生的功能后，其在血管內存在已無必 要，且金屬支架的永久存在會導致炎癥反應、新生動脈粥樣硬化和支架小梁斷裂等風險，還影響血管正常舒縮功能和后續(xù)的冠狀動脈旁路移植術的吻合操作 [3－4]。
??第四個時代——生物可吸收支架時代。一種早期可起到金屬支架機械支撐作用，晚期可完全被吸收的可降解支架理念應運而生。生物可降解支架 （bioresorbable scaffold，BRS）植入病變處完成與傳統金屬支架相同的血運重建功能以后，可在內皮化的基礎上，于術后2至5年逐漸降解，并被人體組織完全吸收， 消除對靶病變血管的禁錮，使血管彈性得到恢復，也不會帶來由于異物長期存在而產生晚期血栓的潛在威脅，引領冠狀動脈介入治療領域的第4次革命，體現了“介 入無植入”的新理念。
??自2006年雅培公司的第一代BRS（Absorb BVS）進入大規(guī)模臨床驗證以來，全球已有數十款BRS進入臨床研究階段，現將國外及國內生物可吸收支架方面的實驗研究進行初步總結:
一、目前國外生物可降解支架研究進展
??（一）Absorb可吸收支架
??1. Absorb BRS上市Absorb BRS（美國Abbott vascular公司）是開展臨床研究最多的BRS，是全世界首個上市的一款BRS。經過隊列研究（ABSORB Cohort A、ABSORB Cohort Bl和B2）的安全性驗證后[5]，在全球范圍內Absorb系列臨床試驗主要包括ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、ABSORB Japan、ABSORB China、ABSORB IV等相繼開展。綜合ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、ABSORB Japan和ABSORB China研究1年結果的薈萃分析顯示，Absorb BRS在全因死亡、支架內血栓、再發(fā)心肌梗死、心血管死亡以及缺血誘導的靶血管血運重建等方面與金屬依維莫司洗脫支架 （evero1imus－eluting stent，EES）無顯著差異[6]。因此，于2011年和2016年分別獲得歐洲CE和美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）上市，其試驗結果備受關注。
??2.Absorb BRS退市 ABSORBⅢ研究3年隨訪結果顯示，與金屬支架相比，接受BRS植入患者的靶血管心肌梗死發(fā)生風險更高（8.6％ vs 5.9％，p=0.03），支架內血栓形成發(fā)生風險更高，為金屬支架3倍多（2.3％ vs 0.7％，p=0.01）[7]。Absorb BRS顯著增加了支架內血栓風險，尤其是晚期和極晚期支架內血栓發(fā)生率增高，進而導致長期靶病變失敗風險增加。究其原因可能與支架小梁較厚、膨脹能力有 限、部分靶病變血管直徑過小、置入后未進行有效后擴張、支架降解過程中小梁斷裂或不連續(xù)誘發(fā)血流湍流并導致血栓形成有關?；贏BSORB系列研究2年隨 訪的匯總分析，2017年3月美國FDA推薦：醫(yī)師應按說明書使用，避免在小血管置入BVS，同時實施優(yōu)化后擴張，使BRS充分擴張和貼壁，并告知患者按 醫(yī)囑服用雙聯抗血小板藥物。同年9月，鑒于市場銷售狀況顯著低于預期，研發(fā)公司Abbott vascular宣布終止Absorb BRS在所有國家的銷售因而Absorb支架于2017年9月宣布停止銷售。
??3.優(yōu)化置入技術可改善預后Absorb China三年的臨床結果顯示，在靶病變失敗率和支架內血栓發(fā)生率這兩項指標上與XIENCE V支架相似：Absorb可吸收支架的靶病變失敗率為（5.5％ vs 4.7％，p=0.68），支架內血栓發(fā)生率為（0.9％ vs 0.0％，p=0.50）。在2－3年間，兩款支架均未發(fā)生支架內血栓[8]。Absorb Japan的研究結果也同樣理想，主要終點發(fā)生率BRS組和金屬支架組分別為4.2％、3.8％，也證實了BRS的非劣效性（P＜0.001）。對此 Gregg W.Stone教授發(fā)表關于優(yōu)化BRS植入技術的最新研究，嚴格遵守PSP原則即充分的預擴張（球囊：參考血管直徑≥1:1）、合適大小的血管 （2.25mm至3.75mm）以及優(yōu)化后擴張（非順應性球囊≥18atm，大于支架直徑但不超過0.5mm），被認為可能改善Absorb BRS預后[9]。
??4.ABSORB IV研究優(yōu)化的BRS植入技術，要求在充分預擴張以及后擴張的基礎上置入BRS，ABSORB IV研究的30天隨訪結果，表明BRS組和EES組30天靶血管失敗率（主要終點）分別為4.9％ vs 3.7％，達到非劣效性檢驗標準（后驗概率的非劣效性為97.5％）。支架內血栓的發(fā)生率為0.6％，與EES組（0.2％）無顯著性差異 （p=0.06）兩項次要終點：（1）一年靶血管失敗率BVS為7.6％，EES為6.3％，達到非劣效檢驗標準（p=0.006）；（2）一年內再發(fā)心 絞痛/心絞痛等同癥狀BVS為21.2％，EES為21.3％，達到非劣效檢驗標準（p=0.0008），但未達到優(yōu)效性檢驗標準（p=0.86） [10]。
??總之，全球范圍內的Absorb臨床試驗系列研究結果綜合分析來看，Absorb臨床數據雖然在前3年未達預期，但是3年后的數據較為樂觀，且在規(guī)范適應癥選擇和植入方式后的有效性和安全性較高，為國內可降解支架的應用提供了正面參考。
??（二）Fantom可吸收支架
??Fantom是使用聚酪氨酸衍生聚碳酸（PTD－PC）材料制成的不透射線支架，支架梁厚度為125μm，使用雷帕霉素涂層，與其他可降解支架相比， 它最大的特點是在支架材質中加入了碘，方便在X線下觀察支架降解情況。相較于Absorb支架，Fantom更為輕薄，且徑向強度也得到了提升。在 2018年的TCT大會上公布了FANTOM STEMI初步研究結果，納入的9例患者均顯示出急診手術狀態(tài)下優(yōu)秀的X線下可視性及易操作性。FANTOMⅡ兩年臨床研究結果提示Fantom系統主要 心臟不良事件低于對照組5％，且極晚期支架內血栓僅有一例（0.4％）。其光學相干斷層掃描（OCT）研究二年隨訪研究提示管腔愈合程度較好，且沒有觀察 到支架卷曲。2019年的TCT FANTOM Ⅱ研究4年隨訪數據結果顯示，FANTOMⅡBRS支架在2－4年內的MACE事件發(fā)生率及靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF）發(fā)生率均無顯著變化[11,12]。此外，FANTOM全球臨床研究項目正在如火如荼地開展之中，其第三代BRS支架 Fantom Encore已通過CE認證，并于歐洲上市。
??（三）DESolve可吸收支架
??DESolve可吸收支架由美國Elixir醫(yī)學公司設計研發(fā)，與Absorb 可吸收支架相似，DESolve可吸收支架由完全可降解聚乳酸材料（Poly－L－lactic acid，PLLA）及兩種洗脫藥物（Novolimus及Myolimus）組成，支架厚度150μm，該支架的徑向支撐力與Elixir公司的金屬裸 支架類似，在體內2~3年完全吸收。DESolve可吸收支架在2013年通過歐洲CE認證，2014公布DeSolve NX研究結果顯示，1年的隨訪中，MACE發(fā)生率是5.69％（2個心源性死亡，1個靶血管相關的心肌梗死和4個臨床驅動靶血管血運重建而沒有明確的支架 內血栓形成。定量冠脈造影分析顯示6個月時MACE發(fā)生率3.25％，1年時5.69％，但沒有明確的支架內血栓形成；OCT觀察6個月和18個月時支架 梁覆蓋率分別為98.8％和99.98％，平均管腔丟失0.2mm[13]。隨后5年隨訪數據良好，主要MACE為9.0％，無支架血栓形成[14]，下 一代DESolve Cx新產品也在研發(fā)改進中。
??（四）Magmaris系列（鎂合金）
??Magmaris是Biotronik（百多力公司）生產的全球首個獲得歐洲CE認證的鎂合金心臟支架，支架梁厚度為150μm，具有西羅莫司洗脫的 生物可吸收PLLA涂層，比Absorb更薄，但比Fantom（125mcm）厚。與Absorb生物可吸收支架不同的是，Magmaris可吸收支架 能更快分解，1年內被完全吸收。Magmaris可吸收支架已通過歐洲CE認證。其BIOSOLVE－I臨研究已有3年隨訪數據，靶血管失敗率（TLF） 為6.6％，無支架血栓形成。BIOSOLVE－IV研究TLF率較低（2.7％），靶血管心肌梗死率較低（1.0％）[15]，與第二代永久性藥物洗脫 支架相當。
二、國內生物可降解支架研究進展
??我國自主研發(fā)BRS現狀：相比較其他醫(yī)療器械，我國BRS研發(fā)緊跟國際發(fā)展前沿，也取得了較好的臨床研究結果。
??（一）NeoVas可吸收支架
??1. 早期研究結果 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士牽頭開展了NeoVas BRS（樂普醫(yī)療）的系列研究。NeoVas是一種以完全可降解PLLA作為基體材料的西羅莫司洗脫（15.3ug/mm）支架，且采用鉑金作為不透光X 線標志物。該支架采用PLLA作為材料，具有良好的生物相容性，力學支撐強度好，效果不亞于金屬，溶解后在體內代謝為二氧化碳和水，對人體無任何副作用。 涂層采用外消旋聚乳酸（Poly racemic lactic acid，PDLLA），生物相容性好，在體內溶解為二氧化碳和水，而且降解速度快，該支架支架梁厚度為170um。該研究其中入選31例患者的首次人體 試驗結果顯示，6個月內晚期管腔丟失0.25±0.32mm，內膜覆蓋率95.7％，靶病變失敗率為3.2％，無支架內血栓發(fā)生[16]；術后1年多層螺 旋CT結果顯示，1年內管腔面積中位數為10.6mm2，最小管腔直徑為2.7mm[17]。入選32個中心包含560例患者的隨機臨床試驗1年結果顯 示，NeoVas BRS組與金屬EES組在1年造影隨訪節(jié)段內管腔丟失（late lumen loss，LLL）分別為（0.14±0.36）mm和（0.11±0.34）mm，兩組的臨床結果也類似，心絞痛的發(fā)生率為27.9％和32.1％，差 異無統計學意義。兩組間節(jié)段內管腔丟失和臨床事件發(fā)生率方面具有可比性，NeoVaS組在支架覆蓋率、貼壁率及血管修復等方面表現更好，而運動能力與心絞 痛發(fā)生率則兩組相當[18]。
??2. 后期研究結果 NeoVas隨機臨床試驗的2和3年臨床結果表明，兩組靶病變失敗、面向患者的復合終點事件、全因死亡、心肌梗死、血運重建和支架內血栓發(fā)生率均相似。 2018年美國經導管心血管治療學術（TCT）會議上還公布了3年期的OCT和血流儲備分數（Fractional Flow Reserve，FFR）隨訪結果：4例患者3年支架已完全吸收，51例患者大部分支架被吸收。通過檢測覆蓋厚度、管腔面積和修復評分等一系列評價指標， 證實NeoVaS BRS具有良好的臨床結局和血管造影結果。因此，NeoVaS BRS于2019年2月獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，是目前國內唯一一款已上市的生物可吸收支架，目前已大規(guī)模臨床應用。
??（二）Firesorb可吸收支架
高潤霖院士牽頭的FUTURE－I研究是Firesorb BRS（微創(chuàng)醫(yī)療）首次用于人體治療冠心病安全性和有效性的前瞻性、單組觀察臨床試驗，該試驗共納入45例原發(fā)、單支冠狀動脈病變患者（病變長度 ≤25mm，血管直徑3.0~3.5mm），并分為兩組（30例和15例）。Firesorb BRS同樣是一種結構為正弦波+直桿連接，外表面涂層為PELLA+雷帕霉素（Rapamycin）；厚度：支架尺寸2.5mm~2.75mm，支架壁厚 100μm；支架尺寸3.0mm~4.0mm，支架壁厚100~125μm以低劑量西羅莫司作為洗脫藥物的一款支架。其特點：相對薄，吸收快，靶向釋放， 無冗余藥量，降解時間更短，預計降解時間為2~3年。
??2018年TCT會議公布的2年隨訪結果顯示，患者術后兩年的主要終點事件發(fā)生率均為0％，面向患者的復合次要終點PoCE（包括死亡、心肌梗死及血 運重建）發(fā)生率為2.2％，全因死亡、靶血管MI、及支架內血栓發(fā)生率均為0％。6個月和2年時的支架內管腔丟失率分別為0.15±0.11mm和 0.42±0.34mm，差異有統計學意義（p=0.0003）。根據IVUS的隨訪結果，6個月、1年和2年的支架內管腔阻塞率為 6.46±2.57％、7.70±3.49％和19.5±10.3％。在晚期支架回縮方面，6個月、1年和2年的晚期支架回縮面積分別為0.18mm2、 0.17mm2、0.17mm2，回縮率分別為2.01％、1.94％、1.94％，對比隊列1中的6個月和2年的支架回縮面積和發(fā)生率，沒有明顯的統計 學差異。但對于新生內膜厚度和面積，則是2年明顯高于6個月。2年內的管腔丟失程度是可以接受的，經血管內超聲（intravenous ultrasound，IVUS）和OCT證實造成管腔丟失的主要原因是內膜的增生。關于Firesorb的更加深入的隨機對照研究正在積極開展中，期待 其能為國產可降解支架的安全性、有效性提供更加有力的證據。
??（三）Xinsorb可吸收支架
??葛均波院士牽頭開展的Xinsorb BRS（山東華安）同樣采用完全可降解的PLLA作為基體材料，厚度為160um，表面涂層成分PDLLA；每平方毫米含藥量150μg（西羅莫司）。該 研究首次人體試驗（FIM試驗）是一項前瞻性、雙中心試驗，入組30人。主要終點：30天時的MACE和180天時的晚期管腔丟失（LLL）。目的：評估 Xinsorb短期內（1年）的安全性和有效性。研究發(fā)現，27名患者完成6個月時的造影QCA隨訪，19名患者進行了OCT和IVUS，臨床隨訪12個 月。結果表明Xinsorb支架的In－scaffold LLL為0.17±0.12mm，peri－scaffold LLL為0.13mm±0.24mm，優(yōu)于目前市場上大多數藥物洗脫支架（DES）。術后18個月靶病變失敗發(fā)生率為3.7％，18個月隨訪，1例患者因 停用雙聯抗血小板藥物發(fā)生機械問題，出現TLF，提醒我們支架應在OCT完全降解后方可考慮停藥[19]。
??2017年TCT會議公布了Xinsorb BRS組191例患者與對照組（國產Tivoli支架）187例患者的隨機臨床試驗結果，1年時Xinsorb BRS組與對照組靶病變失敗率分別為1.6％和4.8％（P=0.07），再次血運重建率分別為3.7％和6.4％（P=0.22），支架內血栓發(fā)生率分 別為0.5％和1.0％（P=1.00）。3年隨訪結果顯示Xinsorb BRS生物可吸收支架持續(xù)保持了良好的療效和安全性，其TLF發(fā)生率為4％，PoCE為8.5％，缺血驅動的靶病變血運重建（ID－TLR）為3.5％， TVMI為1.0％，全因死亡率為2.5％，支架血栓發(fā)生率1.0％，與對照組TIVOLI支架相比無統計學差異。
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