吡非尼酮治療結(jié)締組織病相關肺間質(zhì)病變病例分析
肺臟是結(jié)締組織病(CTD)較常累及的器官，呼吸道、間質(zhì)、肺泡、血管、胸膜及膈肌均可受累。肺間質(zhì)病變(ILD)是其重要的病變類型。結(jié)締組織病相關肺間質(zhì)病變(CTD-ILD)常見的病理類型為非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)、淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎及機化性肺炎等。對糖皮質(zhì)激素(以下簡稱“激素”)及免疫抑制劑治療有效的CTD-ILD患者預后相對較好，生存時間更長。一部分CTD-ILD患者可從激素和免疫抑制劑治療中獲益;但仍有相當比例的患者對免疫抑制治療反應欠佳，ILD持續(xù)進展，肺功能隨之進行性惡化，并最終導致呼吸衰竭，危及生命。目前對于此部分患者，尚缺乏有確切證據(jù)的治療藥物。吡非尼酮是一種新型小分子藥物，具有抗纖維化及抗炎作用。最新的2015年美國胸科學會(ATS)/歐洲呼吸學會(ERS)/日本呼吸學會(JRS)/拉丁美洲胸科協(xié)會(ALAT)關于特發(fā)性肺纖維化(IPF)的治療指南中有條件推薦應用吡非尼酮治療IPF。吡非尼酮的常見不良反應為胃腸道不適及光敏性皮疹，但大多可被患者接受，很少導致用藥終止。2014年日本學者報道5例硬皮病相關ILD的患者應用吡非尼酮后肺功能獲得改善，為吡非尼酮在CTD-ILD的應用帶來希望。本文報道北京協(xié)和醫(yī)院收治的3例應用吡非尼酮治療CTD-ILD的病例資料，并對文獻中的類似病例進行匯總分析，初步探討吡非尼酮治療CTD-ILD的安全性及療效。
對象與方法
對象：收集2013年1月至2016年8月在北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科門診吡非尼酮治療CTD-ILD患者。以“吡非尼酮”“結(jié)締組織病”“系統(tǒng)性硬化癥”“多肌炎”“皮肌炎”“干燥綜合征”“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“未分化結(jié)締組織病”“肺間質(zhì)病變”“間質(zhì)性肺炎”等為主題詞檢索CNKI、CBM、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，以“pirfenidone”“connectivetissuedisease”“systemicsclerosis”“Sjogren'ssyndrome”“polymyositis”“dermatomyositis”“systemiclupuserythematosus”“un-differentiatedconnectivetissuedisease”等為主題詞檢索PubMed、Embase等外文數(shù)據(jù)庫，收集吡非尼酮治療CTD-ILD患者。
診斷方法
CTD診斷參照符合國際通用的風濕病協(xié)會制定的各類風濕病分類標準，包括干燥綜合征(SS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多肌炎/皮肌炎(DM)、無肌病皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)等，未分化結(jié)締組織病(UCTD)參照1998年Mosca提出的分類標準。ILD診斷:有咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛及氣促等呼吸道表現(xiàn);肺功能提示為限制性通氣功能障礙、彌散功能降低;高分辨率CT檢查顯示毛玻璃樣、網(wǎng)格樣、蜂窩樣、纖維條索狀影及囊性變等，肺活體組織檢查，病理學表現(xiàn)符合2002年ATS/ERS制定的7種病理學表現(xiàn)。收集臨床資料:包括性別、年齡、CTD病種、CTD病程、ILD種類、ILD病程、吸煙與否、激素和免疫抑制劑治療方案;療效評價指標:包括呼吸困難癥狀改善情況、高分辨率CT表現(xiàn)、肺功能指標［用力肺活量(FVC)%、肺一氧化碳彌散量(DLco)%、肺總?cè)萘?TLC)%、病情轉(zhuǎn)歸;安全性指標:不良事件等。
統(tǒng)計學處理：使用SPSS19.0軟件分析。連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差或中位數(shù)(最小值，最大值)表示;分類變量采用例(百分數(shù))表示，進行描述性統(tǒng)計。
結(jié)果
臨床資料除北京協(xié)和醫(yī)院吡非尼酮治療CTD-ILD的3例病例外，收集文獻報道類似病例40例，共收集病例數(shù)為43例，其中13例為病例報告，30例為開放標簽的前瞻性研究病例。其中，女性29例(67.4%)，平均年齡約為49.7歲。CTD病種主要為DM31例(72.1%)、SSc9例(20.9%)、SS1例、SLE1例、UCTD1例。CTD病程8個月至21年不等。在影像學資料完整的12例患者中，UIP4例(33.3%)，NSIP8例(66.7%)。43例患者中有6例未經(jīng)過任何激素及免疫抑制劑治療，1例只接受過激素治療，其余均接受過激素及免疫抑制劑聯(lián)合治療，常用免疫抑制劑分別為環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、硫唑嘌呤及雷公藤多苷片等。
療效評價
呼吸困難:本文3例患者(病例1～3)中，UCTD-ILD患者經(jīng)過1個月治療，其呼吸困難癥狀緩解，之后病情平穩(wěn)。而SLE-ILD經(jīng)過約19個月治療癥狀無惡化。SS-ILD患者經(jīng)過約15個月的治療癥狀緩解。Miura等報道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)，經(jīng)過3個月的治療，3例呼吸困難緩解，2例無變化。Udwadia等報道的病例(病例11)經(jīng)過20個月的治療，患者的6min步行距離由開始時的200m增加至300m。Huang報道經(jīng)過吡非尼酮3個月的治療，患者(病例12)呼吸困難癥狀改善，且治療6個月后，病情依然穩(wěn)定。高分辨率CT表現(xiàn):本文3例患者(病例1～3)中，UCTD-ILD患者經(jīng)過12個月治療，胸部高分辨率CT示雙肺間質(zhì)纖維化大致穩(wěn)定，左下肺較前略有加重。而SLE-ILD經(jīng)過約17個月治療，雙肺間質(zhì)病變基本穩(wěn)定。SS-ILD患者經(jīng)過約15個月的治療，雙肺間質(zhì)纖維化大致穩(wěn)定，毛玻璃樣改變較前減少。Miura等報道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)經(jīng)過3個月的治療，2例毛玻璃樣改變緩解。Huang等報道的患者(病例12)經(jīng)過吡非尼酮3個月的治療，其高分辨率CT中的網(wǎng)格影和毛玻璃影緩解，且治療6個月后，病情依然穩(wěn)定。肺功能指標:本文病例1～3經(jīng)吡非尼酮治療后，肺功能指標(FVC%、DLco%、TLC%)惡化程度得到一定的控制。吡非尼酮治療后，Miura等報道的病例(病例6～10)肺功能指標較治療前明顯改善。Udwadia等(病例11)、Nagai等(病例4～5)報道的病例肺功能指標(FVC%、DLco%、TLC%)惡化程度較前改善。病情轉(zhuǎn)歸:Li等報道的無肌病皮肌炎相關肺間質(zhì)病變(CABM-ILD)吡非尼酮治療組(病例14～43)中，全因死亡率為36.7%，相對于對照組(51.9%)，雖無統(tǒng)計學差異，但有下降趨勢。其他病例報道，包括本文報道的病例，截至報道時，均存活且在持續(xù)隨訪中。
安全性評價
本文1例患者(病例1)服用吡非尼酮后出現(xiàn)皮膚瘙癢，堅持服用后此癥狀消失。吡非尼酮加量至600mg3次/d時，患者出現(xiàn)腹瀉。將吡非尼酮劑量減至300mg3次/d，腹瀉停止，皮疹亦減輕。3例患者(病例1～3)均未出現(xiàn)光過敏等不良反應。Miura等報道的5例SSc-ILD患者(病例6～10)中，1例在服用吡非尼酮個1個月后出現(xiàn)胃灼熱的癥狀，減量至400mg3次/d后緩解。Li等報道的30例CABM-ILD患者(病例14～43)中，經(jīng)加用吡非尼酮治療后，30%的患者出現(xiàn)肝酶升高，13.3%的患者出現(xiàn)胃腸道反應。3例患者因為不良反應(肝酶升高、皮疹、腹瀉)而停藥。
討論
CTD-ILD在診斷、評估、治療策略及預后等方面，與IPF都存在顯著差異。例如，PANTHER研究顯示激素、硫唑嘌呤及N-乙酰半胱氨酸的聯(lián)合治療方案反而增加了IPF患者的死亡率和住院率;而眾多證據(jù)顯示，對于CTD-ILD，采用激素及免疫抑制劑治療則能取得一定療效。因此，對于早期CTD-ILD，目前強調(diào)首先采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。但仍有相當一部分CTD-ILD患者，對免疫抑制劑治療反應欠佳，肺功能進行性惡化，甚至發(fā)生呼吸衰竭，進而死亡。這是目前CTD-ILD治療的難點。另一方面，在發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)上，CTD-ILD與IPF具有一定程度的相似性。CTD在早期往往先經(jīng)歷局部組織免疫異常，導致炎癥損傷，最終將啟動進入纖維化過程，表現(xiàn)為大量致纖維化細胞因子和趨化因子如基質(zhì)金屬蛋白酶、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)等的分泌和激活，導致成纖維細胞活化和肌纖維母細胞聚集，進而導致組織纖維化的發(fā)生。吡非尼酮(甲苯吡啶酮)化學名為5-甲基-1苯基-2(1H)-吡啶酮，相對分子質(zhì)量185220，是一種新型的具有抗纖維化作用的小分子化合物。多項Ⅲ期臨床研究證實了吡非尼酮治療IPF的有效性及安全性，其中樣本量最大的ASCEND研究(555例)顯示:與安慰劑組相比，應用吡非尼酮組患者肺功能指標(FVC%)惡化或死亡的發(fā)生率顯著下降;合并ASCEND研究及CAPACITY研究的數(shù)據(jù)顯示，IPF患者在持續(xù)接受2年的吡非尼酮治療后，死亡風險可降低38%(P=0.0515)。因此，歐美、日本等國已經(jīng)批準吡非尼酮用于治療輕中度IPF患者。從藥理作用機制上看，吡非尼酮可以抑制TGF-β1、血小板源生長因子(PDGF)等的表達，減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的生成，同時可以減少細胞外基質(zhì)沉積，抑制肺成纖維細胞的有絲分裂，阻止成纖維細胞增殖，抑制膠原纖維Ⅰ和Ⅲ的表達，并促進膠原降解。同時，吡非尼酮具有抗炎作用，降低脂多糖等前炎癥因子的表達，可直接減少脂質(zhì)過氧化所產(chǎn)生的自由基，從而降低血管通透性，減少中性粒細胞募集和炎癥細胞聚集等，最終阻斷炎癥對纖維化的啟動作用。因此對于傳統(tǒng)免疫抑制劑治療療效欠佳且肺功能進行性惡化的CTD-ILD患者，加用吡非尼酮可能使患者獲益，值得探索。
本文總結(jié)的43例CTD-ILD患者中，女性占67.4%，CTD主要為DM和SSc，ILD類型主要為UIP/NSIP。在所有病例報道中，絕大部分患者均經(jīng)過激素及免疫抑制劑治療，并加用吡非尼酮治療。在資料完整的病例報道中，部分患者的呼吸困難癥狀有一定改善，肺功能指標也有一定程度改善，高分辨率CT表現(xiàn)似有一定緩解，患者病情控制尚可。各病例療效差異的潛在影響因素可能為:引起ILD的基礎CTD不同，其病理機制有差異，可能影響其治療反應;患者的基礎情況差異，包括年齡、基礎肺功能差等，對于肺功能狀態(tài)嚴重低下者，吡非尼酮的作用可能十分有限;ILD的類型不同，富細胞型NSIP對于激素及免疫抑制治療反應較好，而纖維型NSIP及UIP則相對較差。
綜上，吡非尼酮治療CTD-ILD似有一定療效，但尚需要根據(jù)患者具體情況個體化治療。吡非尼酮的常見不良反應為胃腸道不適及光敏性皮疹，但很少會導致用藥終止。王紅梅等進行的一項關于吡非尼酮治療IPF研究的系統(tǒng)評價顯示，吡非尼酮組較安慰劑組不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，但應注意光過敏的發(fā)生。本文總結(jié)的病例中，CABM-ILD患者經(jīng)治療后，出現(xiàn)一定程度肝酶升高、胃腸道反應。本文報道的3例患者中僅有1例訴有輕微胃腸道反應、皮疹，未出現(xiàn)光過敏，提示吡非尼酮用于長期治療CTD-ILD具有較好的安全性。本文只是對現(xiàn)有病例的匯總分析，可能存在發(fā)表偏倚、數(shù)據(jù)不詳實等不足，需審慎評價目前的結(jié)果。鑒于目前缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)支持吡非尼酮在CTD-ILD的應用，需要臨床進一步積累資料，進行嚴格設計的隨機雙盲對照研究證實吡非尼酮對于CTD-ILD治療的有效性和安全性。
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