替莫唑胺治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病例分析
1.病歷摘要
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男，58歲；因“頭暈伴惡心嘔吐、納差2周，加重4d”于2017年11月入院。行頭顱CT提示：鞍上可疑結(jié)節(jié)。頭顱MRI平掃：腦積水表現(xiàn)，腦室壁彌漫性增厚伴信號異常，以第三腦室前下壁明顯。頭顱MRI增強(qiáng)：第三腦室前下壁增厚伴信號異常。鞍區(qū)MRI增強(qiáng)：垂體、下丘腦、灰結(jié)節(jié)、乳頭體及各腦室壁不規(guī)則增厚，考慮累及室管膜的肉芽腫性疾病（感染性？）、結(jié)節(jié)病或腫瘤待查。
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顱腦MRS平掃：CHO略升高，NAA峰稍下降。腦脊液檢查未見明顯異常，脫落細(xì)胞學(xué)檢查提示淋巴細(xì)胞，未見腫瘤細(xì)胞。免疫系統(tǒng)血液檢查未見明顯異常。全身彩超未見明顯占位性病變。胸部、全腹CT未見明顯異常。先予以抗結(jié)核、抗感染治療1個月，病情無改善，病人出現(xiàn)神志淡漠，應(yīng)答遲鈍，逐漸神志不清，呼之可應(yīng)，無法正確對答。為明確腫物性質(zhì)，12月7日在導(dǎo)航下行眶上外側(cè)入路活檢術(shù)，術(shù)中在終板間隙中切開后發(fā)現(xiàn)病變組織，摘取黃豆大小病變送病理，病變色微紅，質(zhì)地中等，與周圍組織黏連較緊。
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術(shù)后病理結(jié)果提示：（下丘腦）非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞性淋巴瘤，傾向彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：Bcl-2、LCA、CD20均陽性，CD3散在少量+，GAFP、S-100、Syn、EMA、CD30、CD10、CD138、MPO均陰性。診斷：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（彌漫性大B細(xì)胞）。
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根據(jù)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診療指南，擬采用大劑量甲氨蝶呤行中樞神經(jīng)系統(tǒng)化療。因甲氨蝶呤具有細(xì)胞毒性作用，可導(dǎo)致病人血液學(xué)不良反應(yīng)和其他臟器功能損傷，需定期檢測肝、腎功能及血清乳酸脫氫酶水平。該病人既往糖尿病病史5年，尿液分析提示尿蛋白3+，腎功能異常，考慮糖尿病腎病，應(yīng)避免使用腎毒性藥物。綜合病情及相關(guān)文獻(xiàn)，嘗試予以替莫唑胺（150mg/m2，連續(xù)用藥5d）進(jìn)行化療。第1次化療結(jié)束后復(fù)查MRI增強(qiáng)：第三腦室前下壁增厚伴異常信號，較前好轉(zhuǎn)明顯。4個療程化療結(jié)束后，顱內(nèi)病灶較前明顯縮小。隨訪9個月，顱內(nèi)未見腫瘤復(fù)發(fā)，肝腎功能、心臟功能復(fù)查較前相仿。術(shù)后行MGMT（O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶）甲基化檢測結(jié)果提示未甲基化。
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圖1?原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤化療前后。1A化療前頭顱MRI增強(qiáng)掃描；1B化療后1個月頭顱MRI增強(qiáng)掃描；1C化療后半年頭顱MRI增強(qiáng)掃描；1D術(shù)后病理，可見彌漫片狀大的多行性細(xì)胞浸潤，伴核型不規(guī)則，染色質(zhì)空泡狀，核仁單個或少量，細(xì)胞質(zhì)缺乏，背景見小的成熟淋巴細(xì)胞，核分裂和凋亡小體易見（蘇木精-伊紅染色×200）；1E術(shù)后病理（免疫組織化學(xué)染色×400）
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2.討論
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原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是淋巴結(jié)外的非霍奇金淋巴瘤，僅發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，而在全身其他部位不發(fā)生此病，是一類少見病，僅占顱內(nèi)腫瘤的1%~4%。術(shù)前檢查前要避免使用糖皮質(zhì)激素或停藥2周后檢查，激素可以快速減輕病人癥狀，但激素具有細(xì)胞溶解性，能顯著降低腫瘤在影像學(xué)上的增強(qiáng)效應(yīng)，縮小腫瘤體積，影響腫瘤的病理性診斷，降低檢出率。穿刺活檢可確定病理診斷，立體定向活檢是明確診斷最有效的方法，活檢的敏感性在90%以上，但活檢時可能導(dǎo)致出血甚至更嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是腦干周圍病灶更應(yīng)慎重。手術(shù)切除不能提高病人的生存率，反而可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，推遲化療開始時間。
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診斷原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①以顱內(nèi)或椎管內(nèi)病變癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。②病理證實(shí)有典型組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。③全身檢查排除各部位（淋巴結(jié)）及血液、骨髓繼發(fā)性病變。
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本例在入院后多次行全身各系統(tǒng)檢查，均未發(fā)現(xiàn)顱外病變，術(shù)后病理結(jié)果及免疫組織化學(xué)染色證實(shí)為（下丘腦）非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞性淋巴瘤，符合原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)顱內(nèi)淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本例在內(nèi)科診斷性治療過程中，病情不斷惡化，并出現(xiàn)昏迷，有手術(shù)活檢指征。因腫瘤位于第三腦室內(nèi)，視交叉下方，靠近下丘腦，周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)非常重要，立體定向活檢有損傷重要結(jié)構(gòu)的危險，相比而言，開顱活檢更安全。因此，本例采用微創(chuàng)開顱活檢術(shù)。
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手術(shù)采用仰臥位，采用額下入路打開顱骨，剪開硬腦膜，分離外側(cè)裂，未發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔有腫瘤播散種植，沿視神經(jīng)找到視交叉，打開視交叉后方終板間隙，可見異常組織，腫瘤色微紅，質(zhì)地中等，血供不豐富，腫瘤位于第三腦室側(cè)壁上，與第三腦室側(cè)壁黏連較緊，與周圍組織沒有明確的界限，摘取兩塊黃豆大小病變組織送病理，術(shù)區(qū)用止血紗布止血，常規(guī)關(guān)顱，手術(shù)順利。中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤化療應(yīng)選用能夠通過血-腦屏障的化療藥物，常用甲氨喋呤、激素、利妥昔單抗等。放療至今仍倍受爭議。
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本例有高血壓病、糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病，自身?xiàng)l件較差，無法接受甲氨喋呤化療，使用替莫唑胺化療后，腫瘤明顯縮小，癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)此例，對于健康狀況不允許甲氨喋呤化療，可嘗試替莫唑胺化療。替莫唑胺主要作用于腦惡性腫瘤的化療，相關(guān)文獻(xiàn)報道，主要與MGMT基因及MGMT基因甲基化情況有關(guān)。MGMT是一種由MGMT基因編碼的DNA修復(fù)蛋白，其能將DNA鳥嘌呤6號氧上的烷基轉(zhuǎn)移到自身的半胱氨酸殘基上，從而修復(fù)DNA的烷基化損傷。
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針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤不適合常規(guī)化療的病人，可以行基因檢查，輔助使用替莫唑胺化療。本例已行MGMT甲基化檢測，檢測區(qū)段為轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)（TSS）區(qū)域第74-89位CpG島，檢測結(jié)果提示未甲基化。MGMT甲基化的病人使用替莫唑胺的效果更明顯，但并非MGMT非甲基化的病人使用替莫唑胺無效，這也是仍將替莫唑胺作為惡性膠質(zhì)瘤化療的一線藥物的原因。替莫唑胺可以通過血-腦屏障是其成為化療藥物的重要特點(diǎn)。
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總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，在以后關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診療工作中，針對此類基礎(chǔ)條件較差，不適合行大劑量甲氨蝶呤化療的病人，可將MGMT基因檢測納入輔助檢測項(xiàng)。此后，還可以將采用替莫唑胺化療的病人進(jìn)行研究，評估MGMT甲基化與否對病人預(yù)后的影響，分析其是否具有差異，這是值得探討的問題。
